作者：文基．拉马克里希南

乍看之下，库鲁病或羊搔痒症，与阿兹海默症之间只有一个共同点：都是致命的脑部疾病。但如同我们即将看到的，它们的相似之处更为深远。阿兹海默医生曾亲自解剖过世病人的脑，发现细胞外有斑块沉积，有些神经细胞里还有纤维纠结。这些沉积的形成是疾病的成因还是症状，起初并不清楚。

到了1984 年，科学家辨认出斑块的主要成分为乙型类淀粉蛋白，这种蛋白质由更大的类淀粉蛋白前驱蛋白修剪而成，而这种前驱蛋白简称为APP（amyloid precursor protein）。阿兹海默症通常是老年才发生的疾病，未必因遗传而来，但某些遗传型阿兹海默症的病人，会在较早的年纪发病，这些早发型病患的APP 基因上就带有突变。科学家还辨识出一种早老素，是一种酶，会将APP 修剪为成熟的乙型类淀粉蛋白。之所以称为早老素，是为了点出它与早衰有关。这些蛋白质的突变，也会导致家族性阿兹海默症。 乙型类淀粉蛋白累积过多或处理不当会导致阿兹海默症的论点，似乎很具说服力。所以在这个研究领域中，许多人把焦点放在斑块形成的因素，以及如何预防。

然而在科学上，事情往往不会那么直截了当。首先，斑块通常形成于神经细胞外，为什么会杀死神经细胞？另一个疑点是，其他组织也有乙型类淀粉蛋白沉积，例如血管，但只有生病的脑会致命。这种疾病还有一个之前遭到忽视的特征：在病人的部分神经元里有另一种tau 蛋白形成的纤维。或许，这些tau 纤维才是生病的原因。

虽然科学家起初抱持怀疑的态度，但tau 蛋白与失智症有所牵连的证据却开始累积，有三个团队各自发现，患有帕金森氏症相关遗传失智症的病人，tau 基因上具有突变。此外，想像tau蛋白如何导致疾病并不困难，这些tau 纤维可能堵住连接神经元的狭窄轴突和树突，不出所料，正是这些连结处首当其冲，造成认知障碍。

最近，科学家发现病人脑部中的纤维，并不是未折叠蛋白随便堆积而成。更确切的说，每一类失智症都有异常分子聚集成的特有纤维。多项研究一致显示，我们在病人脑部看到的纠结，其实有非常明确的结构，每一种结构都是特定疾病的标志。这是我们在几年前还不知道的事。

因此，就目前所知来说，我们有充分的证据显示，乙型类淀粉蛋白、tau 蛋白及其他纤维都与失智症有关。问题是没有人真的了解这些蛋白质的正常作用。可确定的是，如果把小鼠制造这些蛋白质的基因去除，牠们会出现异常，但不会出现斑块或阿兹海默症。这代表乙型类淀粉蛋白或tau 蛋白之所以致病，不是因为停止运作，而是因为它们的未折叠形式形成了纤维，扩散到整个脑部。

阿兹海默症与普里昂疾病，都是由于异常形式的蛋白质聚集成纠结或斑块所引起。在普里昂疾病中，普里昂形式与正常形式的蛋白质形状不同，当普里昂接触到正常蛋白质时，会把正常蛋白质转变成普里昂，借此扩散。愈来愈多人认为，阿兹海默症与其他神经退化疾病的情形也是如此：异常的未折叠蛋白质会促进纤维形成，然后纤维扩散到整个脑部。把阿兹海默症病人的脑部萃取物注射到小鼠脑中，会刺激斑块或纠结过早形成。但和库鲁病与牛海绵状脑病不一样的是，没有证据证明阿兹海默症、帕金森氏症或类似疾病真的具有传染性。这也可能是因为我们不会食用失智症病人的脑，也不会把病人脑部的萃取物注射到自己脑中。

导致阿兹海默症的原因究竟为何，是迫在眉睫的问题，攸关疾病的预防关键。答案取决于如何定义原因。直接原因很可能是脑中有tau 蛋白或乙型类淀粉蛋白纤维。然而追溯到更早期的根本原因，则是细胞无法处理过多的未折叠蛋白，这些蛋白质于是开始聚集形成纤维。这又是因为控制系统受损所致，也就是本章前面讨论的细胞品质控制与回收机器。控制系统受损，正是老化的结果。

因此可以说，这一切都归结于我们活得够久，才让损伤得以发生。格外讽刺的是，人类的预期寿命虽然在过去一个世纪中增加了，但后果却是让我们更可能与阿兹海默症等疾病的可怕影响共度晚年。

我们能做些什么来应对吗？难以面对的是，虽然经过数十年的努力，失智症仍然缺乏有效的治疗。正如癌症如此难以治疗，是因为细胞失控，阿兹海默症则是因为蛋白质行为失常。和癌症一样，可能既有遗传因子，也有化学物质，或还有传染原会加速失智病程，这也为治疗带来根本的困难。

最近，有些疗法运用抗体和乙型类淀粉蛋白结合，在治疗18 个月后，认知退化的进展约减缓25%。如果在早期就展开治疗，并用于tau 蛋白聚集程度只达中等的病人身上，这类疗法减缓疾病进展的效果最好。但也有严重的副作用风险，包括癫痫与脑出血。然而，这些疗法证明，以乙型类淀粉蛋白为标靶有一定的临床效果，在阿兹海默病人几乎没有选择的黯淡背景下，即使疗法很昂贵、复杂，而且改善成效相对有限，也会被赞扬为巨大的突破。

尽管如此，最近对这种疾病的基础理解得到突破，仍带来了希望。既然我们知道那些蛋白纤维不是随意累积，而是透过非常专一的接触才能形成结构，或许可以研发药物来阻止纤维形成；其他人也尝试抑制蛋白质本身的形成。科学家正在努力研究终极原因，包括如何改造正在老化的细胞，让它们能像年轻细胞一样有效处理异常的蛋白质。我们还需要找出合适的生物标记，做为疾病刚发生时的早期警讯。随著我们学到更多相关的生物学基础知识，可期待未来将找到更多方法，从源头预防这项疾病，并在发病时能够及早诊断并加以治疗。

摘自天下文化《老化可以改变吗？：探讨衰老的机制与永生的可能》

作者：文基．拉马克里希南（Venki Ramakrishnan）

出生并成长于印度，在当地取得物理学学位后，于十九岁前往美国攻读博士，不久后转向研究生物学。二○○九年以核糖体研究荣获诺贝尔化学奖，并曾担任英国皇家学会主席。于美国工作近三十年，之后移居英国，在剑桥 MRC 分子生物学实验室担任资深研究员。另著有《基因机器》（Gene Machine），为他研究核糖体的回忆录。曾应中央研究院之邀来台演讲。